Epidemiologie und Genetik der klonalen Hämatopoese, einer prämalignen hämatopoetischen Stammzellbedingung

REYKJAVIK, Island, 6. November 2023 — Eine umfassende neue Studie von deCODE genetics, einer Tochtergesellschaft von Amgen, die heute in Nature Genetics veröffentlicht wurde, liefert Einblicke in die Epidemiologie und die somatischen und keimbahngebundenen Genetik der klonalen Hämatopoese. Ganzzahlige Genomsequenzdaten aus Island und der UK Biobank wurden zusammen mit einer einzigartigen somatischen Mutation Barcoding-Strategie verwendet, um die klonalen Hämatopoese im Bevölkerungsmaßstab zu untersuchen.

Klonale Hämatopoese ist ein Zustand, der auftritt, wenn sich eine einzelne klonalen Linie hämatopoetischer Stammzellen (HSC) ausbreitet und zur Quelle eines erheblichen Anteils reifer Blutzellen wird. Die Wissenschaftler von deCODE nutzten Ganzzahlige Genomsequenzdaten von über 176.000 Personen, um klonalen Hämatopoese bei mehr als 16.000 Probanden nachzuweisen. Die Studie bestätigte erneut, dass klonalen Hämatopoese bei älteren Menschen sehr häufig ist und bei über 80-Jährigen nahezu 50% beträgt. Bei Menschen mit klonaler Hämatopoese besteht ein erhöhtes Risiko, später mit einer hämatologischen Neoplasie diagnostiziert zu werden, und sie haben höhere Sterberaten. Bislang wurde behauptet, dass klonalen Hämatopoese an einem breiten Spektrum nicht-hämatologischer Erkrankungen wie Karzinomen und Herz-Kreislauf-Erkrankungen beteiligt sei. Die Studie zeigte, dass Rauchen die Entwicklung klonaler Hämatopoese in einer dosisabhängigen Weise beschleunigt und dass alle damit in Verbindung gebrachten nicht-hämatologischen Erkrankungen wahrscheinlich auf das Rauchverhalten zurückzuführen sind. Die Studie fand Hinweise auf Mutationen, die in HSC auftreten und deren klonalen Ausbreitung vorantreiben können. Darüber hinaus identifizierten die Forscher 25 vererbbare Sequenzvarianten, die die Prädisposition einer Person für die Entwicklung klonaler Hämatopoese erhöhen. Die Wissenschaftler von deCODE entwickelten eine Methode zum Nachweis klonaler Hämatopoese auf Basis von Ganzgenomsequenzierung. Diese Methode beruht darauf, dass jede Klone ein einzigartiges “Barcode” aus Mutationen trägt, die somatisch während der Entwicklung aufgetreten sind und sich bereits beim Gründerzell zum Zeitpunkt der Klonebildung befanden. Wenn eine bestimmte HSC-Klone ausreichend expandiert, kann dieser Mutationsbarcode durch Sequenzierung nachgewiesen und als Indikator für das Vorliegen einer klonalen Hämatopoese dienen. Klonale Hämatopoese weist viele Merkmale einer prämalignen Ausbreitung von Zellklonen mit einem Potenzial zur Krebsentstehung auf. Tatsächlich besteht bei Menschen mit klonaler Hämatopoese ein erhöhtes Risiko für hämatologische Neoplasien und ein früher Tod. Überraschenderweise war, obwohl ein Teil der erhöhten Sterblichkeit auf hämatologische Neoplasien zurückzuführen war, ein großer Teil auf rauchbedingte Erkrankungen zurückzuführen. Klonale Hämatopoese erhöhte das Risiko, nicht nur mit hämatologischen Neoplasien, sondern auch mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung, Lungenkrebs, peripherer Arterienerkrankung, Emphysem und Alkoholmissbrauch diagnostiziert zu werden. Die Studie fand jedoch keine Hinweise auf den weit verbreiteten Zusammenhang zwischen klonaler Hämatopoese und Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Das Rauchen hatte einen dosisabhängigen Einfluss auf die klonalen Hämatopoese und beschleunigt wahrscheinlich deren Entwicklung im Alter. Dies deutet darauf hin, dass klonalen Hämatopoese in gewisser Weise ein Rauchmarker ist und dass nicht-hämatologische Krankheitsassoziationen im Wesentlichen auf das Rauchverhalten und das höhere Alter zurückzuführen sind. Anschließend untersuchten die Wissenschaftler die genetischen Grundlagen der klonalen Hämatopoese und konzentrierten sich zunächst auf Mutationen, die in den HSCs auftreten könnten und diesen einen Selektionsvorteil verschaffen, der es ihnen ermöglicht, das Knochenmark und die Hämatopoese zu übernehmen. Sie identifizierten mehrere dieser sogenannten Treibermutationen, von denen viele bereits in myeloischen und lymphoiden Neoplasien involviert sind. Dennoch weisen die meisten HSC-Klonen keine offensichtliche Treibermutation auf, und warum sie expandieren, bleibt rätselhaft. Bei der Untersuchung vererbbarer Varianten, die die Prädisposition eines Menschen für CH erhöhen, identifizierte deCODE Varianten an 25 solcher Loci. In einigen Fällen konnten diese Varianten Effekte auf die Genexpression, das Spleißen oder Plasmaproteinspiegel in Verbindung mit CH zeigen. Die Varianten neigen auch dazu, die Blutzellzahlen, myelo proliferative Neoplasien und die Telomerlängen von Leukozyten zu beeinflussen. Insgesamt hat die Studie tiefe Einblicke in die Genetik und Epidemiologie der klonalen Hämatopoese geliefert.

deCODE mit Sitz in Reykjavik, Island ist weltweit führend in der Analyse und dem Verständnis des menschlichen Genoms. Mit seinem einzigartigen Fachwissen und seinen Populationsressourcen hat deCODE genetische Risikofaktoren für Dutzende von häufigen Krankheiten entdeckt. Ziel des Verständnisses der Genetik von Krankheiten ist es, diese Erkenntnisse zu nutzen, um neue Möglichkeiten der Diagnose, Behandlung und Prävention von Krankheiten zu schaffen. deCODE ist eine hundertprozentige Tochtergesellschaft von Amgen (NASDAQ: AMGN).

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Simon N. Stacey, Wissenschaftler bei deCODE genetics und Erstautor der Studie und Kári Stefánsson CEO von deCODE genetics