Medigene präsentiert überlegene TCR-T-Zell-Funktionalität durch Einbeziehung eines kostimulatorischen Schalterproteins

(SeaPRwire) –   Planegg/Martinsried, 2. Mai 2024. (Medigene oder das “Unternehmen”, FSE: MDG1, Prime Standard), ein Plattformunternehmen für Immunonkologie, das sich auf die Entdeckung und Entwicklung von T-Zell-Immuntherapien für solide Tumore konzentriert, präsentierte auf dem 7. Internationalen Neoantigen-Gipfel, der vom 29. April bis 1. Mai 2024 in Amsterdam, Niederlande, stattfand, überlegene Funktionen von T-Zell-Rezeptor-modifizierten T-Zellen (TCR-T-Zellen) bei Kombination optimaler Affinitäts-3S-(sensibel, spezifisch und sicher)-TCRs mit dem PD1-41BB-Kostimulations-Schaltprotein (CSP).

Die Präsentation mit dem Titel “KRAS-Mutations-spezifische TCR-T-Zellen werden durch Einbeziehung eines Kostimulations-Schaltproteins für verbesserte Multifunktionalität & Dauerhaftigkeit gestärkt” ist auf der Website von Medigene verfügbar:

Die Überwindung der immunsuppressiven Mikroumgebung solider Tumore (TME) stellt eine der größten Hürden für dauerhafte TCR-T-Therapien bei Patienten dar. Der PD-1/PD-L1-Weg unterdrückt die Aktivierung, Proliferation, das Überleben, die Zytokinsekretion und die Zytotoxizität von T-Zellen in einer TME mit Tumorzellen, die PD-L1 exprimieren. Das PD1-41BB CSP von Medigene wirkt diesem Tumor-Selbstverteidigungsmechanismus gegen den T-Zellen-Angriff effektiv entgegen, indem es den inhibierenden Signalisierungsbereich von PD-1, der von TCR-T-Zellen exprimiert wird, durch den aktivierenden Signalisierungsbereich von 4-1BB ersetzt und so die Funktionalität der TCR-T-Zellen verbessert.

“Unser PD1-41BB CSP, eine proprietäre Komponente unserer End-to-End (E2E)-Plattform, bietet eine innovative Technologie, die mit unterschiedlichen optimalen Affinitäts-3S-TCRs gepaart werden kann, die Krebs-Testis-Antigene oder durch unseren hochdurchsatzfähigen TCR-Entdeckungsprozess generierte Neoantigene anzielen”, sagte Dr. Selwyn Ho, Chief Executive Officer bei Medigene. “Umfangreiche in-vitro-Bewertungen unterstreichen die erheblichen Vorteile der Bewaffnung und Verstärkung von 3S-TCRs mit unserem PD1-41BB CSP und demonstrieren das Potenzial, die immunsuppressive TME fester Tumore zu überwinden. Diese bahnbrechende Kombination verspricht eine verbesserte und anhaltende Wirksamkeit von TCR-T-Therapien bei schwer behandelbaren soliden Tumoren. Das PD1-41BB CSP kann nicht nur zur Verbesserung von TCR-T-Therapien, sondern auch zur Verbesserung von Funktionen in anderen Zelltypen sowie für Anwendungen in chimären Antigenrezeptor-T-Zell-Therapien genutzt werden.”
“Beachtenswerterweise erlaubte uns unser innovativer TCR-Entdeckungsansatz, TCRs mit ausgeprägten zusätzlichen Qualitäten zu identifizieren, die auch ohne den CD8-Ko-Rezeptor, normalerweise ein wichtiger Bestandteil der Immunabwehr, funktionell sind.”

Die präsentierten Daten zeigten die ausgezeichnete Spezifität und Sensitivität von TCR-T-Zellen, die gemeinsam das PD1-41BB CSP und drei verschiedene 3S-TCRs exprimieren, die den mKRAS (mutierter Kirsten-Ratten-Sarkom-Virus-Onkogen-Homolog)-G12V-Neoantigen erkennen. Dies wurde durch eine erhöhte Interferon-Gamma (IFNγ)-Sekretion gezeigt, die ausschließlich nach Stimulation der TCR-T-Zellen mit mKRAS-G12V-positiven Tumorzellen, nicht aber nach Stimulation mit Tumor- oder gesunden Zellen, die das natürlich vorkommende Wildtyp-KRAS-Protein exprimieren, beobachtet wurde. Jeder der drei 3S-TCRs zeigte eine außergewöhnlich hohe Sensitivität für das mKRAS-G12V-Neoantigen, wie durch die Reaktion auf Aktivierung durch extrem niedrige Mengen des mKRAS-G12V-Peptids belegt wurde. Die Co-Expression des PD1-41BB CSP verstärkte die Funktionalität der TCR-T-Zellen erheblich und ermöglichte eine anhaltende Zytotoxizität gegen 3D-Tumorsphäroide über mehrere Runden der Tumorexposition hinweg, was die potente Anti-Krebs-Aktivität der TCR-T-Zellen unterstreicht.

Schließlich zeigten alle drei 3S-TCRs hervorragende Sicherheitsprofile. TCR-T-Zellen, die jeweils einen der 3S-TCRs in Kombination mit dem PD1-41BB CSP exprimierten, sezernierten bei Exposition gegenüber gesunden Zellen aus wichtigen Geweben oder Organen kein IFNγ und vermittelten auch keine Abtötung, was ihre selektive Zytotoxizität gegenüber Krebszellen ohne Toxizität für gesundes Gewebe bestätigt.

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Über Medigene AG

Medigene AG (FSE: MDG1) ist ein Immunonkologie-Plattform-Unternehmen, das sich der Entwicklung differenzierter T-Zell-Therapien für die Behandlung solider Tumore verschrieben hat. Die End-to-End-Plattform des Unternehmens basiert auf mehreren proprietären und exklusiven Technologien, die Medigene in die Lage versetzen, optimale T-Zell-Rezeptoren gegen Krebs-Testis-Antigene und Neoantigene zu generieren, diese genetisch veränderten T-Zellen (TCR-T-Zellen) zu bewaffnen und zu verstärken, um bestmögliche, differenzierte TCR-T-Therapien zu schaffen, und die Zusammensetzung des Arzneimittelprodukts hinsichtlich Sicherheit, Wirksamkeit und Dauerhaftigkeit zu optimieren. Die End-to-End-Plattform liefert Produktkandidaten für das eigene Therapieportfolio von Medigene sowie für Partnerschaften.

Über die TCR-T-Zellen von Medigene

T-Zellen stehen im Zentrum der therapeutischen Ansätze von Medigene. Die Immuntherapien von Medigene helfen, die eigenen Abwehrmechanismen des Patienten zu aktivieren und nutzen T-Zellen im Kampf gegen Krebs. Die Therapien von Medigene bewaffnen die eigenen T-Zellen des Patienten mit tumorspezifischen T-Zell-Rezeptoren (TCRs), wodurch TCR-modifizierte T-Zellen mit verbessertem Potenzial entstehen, Krebszellen zu erkennen und effizient abzutöten.

Über das PD1-41BB Kostimulations-Schaltprotein von Medigene

Checkpoint-Hemmung über den PD-1/PD-L1-Weg:

Zellen fester Tumore sind empfindlich gegenüber der Abtötung durch aktivierte T-Zellen, können dieser Abtötungsaktivität jedoch durch die Produktion inhibierender Moleküle, sogenannter “Checkpoint-Proteine”, wie dem Programmed Death Ligand 1 (PD-L1) auf ihrer Oberfläche, entgehen. Wenn dies der Fall ist, werden aktivierte T-Zellen, die den natürlichen Rezeptor PD-1 für PD-L1 exprimieren, inaktiviert.

Der 4-1BB (CD137)-Kostimulations-Signalweg:

Effektive T-Zell-Immunantworten auf Antigene erfordern typischerweise sowohl eine primäre antigenische Stimulation über den T-Zell-Rezeptor (TCR) als auch kostimulierende Signale. Die intrazellulären Signaldomänen des 4-1BB-Proteins bieten einen gut charakterisierten Weg zur Kostimulation und verstärkten T-Zell-Antworten.

Das PD1-41BB-Schaltprotein von Medigene wendet den Selbstverteidigungsmechanismus des Tumors gegen diesen, indem es den inhibierenden Signalisierungsbereich von PD-1 durch den aktivierenden Signalisierungsbereich von 4-1BB ersetzt. Dadurch liefert der Schaltrezeptor anstelle einer Inaktivierung ein aktivierendes Signal an die TCR-T-Zellen. PD1-41BB-modifizierte TCR-T-Zellen proliferieren stark in Gegenwart von PD-L1-positiven Tumorzellen und töten mehr Tumorzellen bei wiederholter Exposition ab. Darüber hinaus ermöglichen Schaltrezeptor-Signale TCR-T-Zellen, auch unter Bedingungen wie niedrigem Glukosegehalt oder hohem TGFß-Spiegel zu funktionieren, die für stark feindselige Tumormikroumgebungen charakteristisch sind.

Über KRAS

KRAS (Kirsten-Ratten-Sarkom-Virus-Onkogen-Homolog) gehört zur Gruppe der kleinen sogenannten Guanosintriphosphat (GTP)-bindenden Proteine, die als RAS-ähnliche GTPasen bekannt sind. Unter physiologischen Bedingungen reguliert KRAS streng die Zellproliferation und das Überleben.
In Krebs findet man KRAS häufig verändert in einer Vielzahl oft tödlicher fester Krebsarten wie dem Pankreaskarzinom, dem nicht-kleinzelligen Lungenkrebs und dem Kolonkarzinom. Mutationen im KRAS-Gen führen zur Entstehung von Neoantigenen, die das unkontrollierte Wachstum von Krebszellen antreiben. Diese Mutationen innerhalb des KRAS-Gens sind einzigartig für Krebszellen und in gesundem normalem Gewebe abwesend, was KRAS zu einem attraktiven Ziel für TCR-T-Therapien macht. T-Zell-Rezeptor-modifizierte T-Zell-Therapien bieten einen vielversprechenden Ansatz, diese Mutationen ins Visier zu nehmen und den Herausforderungen fester Tumore zu begegnen. Im Gegensatz zu CAR-T-Zellen, die Oberflächenantigene für die Erkennung benötigen und in der Zielerreichbarkeit Grenzen unterliegen können, erkennen TCR-T-Zellen ein breiteres Spektrum an Zielstrukturen einschließlich intrazellulärer Proteine wie Neoantigene. Diese einzigartige Fähigkeit macht TCR-T-Therapien besonders gut geeignet für die Zielsetzung von KRAS-Mutationen und anderen herausfordernden Neoantigenen.

Diese Pressemitteilung enthält zukunftsgerichtete Aussagen, die die Meinung von Medigene zum Datum dieser Mitteilung widerspiegeln. Die tatsächlichen Ergebnisse können von den prognostizierten Aussagen abweichen.