Mit dem Entlastungs-SNAFU versucht die FDA etwas Neues

Florida, Miami Beach, Walgreens pharmacy, Over the counter Allergy relief medication

Es ist leicht zu verstehen, wie ein Medikament wie Phenylephrin zunächst in die Regale der Apotheken gelangte. Das gängige abschwellende Nasenmittel, das am häufigsten als Inhaltsstoff in mehreren Erkältungsmedikamenten wie DayQuil und Sudafed PE verwendet wird, wurde ursprünglich 1976 von der Food and Drug Administration (FDA) als „sicher und wirksam“ eingestuft, als die Behörde neu – und weniger streng als heute – seit Jahren auf dem Markt befindliche Medikamente ohne Wirksamkeitsstandards zuließ. Nach einer vollständigen Überprüfung von 14 Studien (12 unveröffentlicht und zwei veröffentlicht) von Pharmaunternehmen – eine angemessene Anzahl von Beweisen für die damalige Zeit – urteilte das Gremium von Experten, das zur Bewertung von rezeptfreien Allergiemedikamenten zusammengestellt worden war, dass Phenylephrin wirksam sei.

Nur hat Phenylephrin nie funktioniert. Was also rätselhaft ist, ist, wie es 50 Jahre lang in den Regalen bleiben konnte, ohne angefochten zu werden. Das änderte sich am 12. September, als ein anderes FDA-Beratungsgremium, das sich teilweise mit den gleichen frühen Forschungsergebnissen befasste, einstimmig mit 16 zu 0 abstimmte, dass die gängige orale Form von Phenylephrin unwirksam ist und damit den Weg dafür ebnete, dass Produkte, die behaupten, es wirke abschwellend, vollständig aus den Regalen entfernt werden könnten. Obwohl eine endgültige Entscheidung der Behördenleitung Monate dauern und rechtlichen Anfechtungen ausgesetzt sein könnte, könnte die Abstimmung des Gremiums allein schon ein Todesurteil für das Medikament sein, das in Produkten enthalten ist, die zusammen fast 1,8 Milliarden US-Dollar pro Jahr in den USA umsetzen.

Experten stimmen darin überein, dass ein rezeptfreies Medikament nicht einfach ein halbes Jahrhundert lang ohne erneute Bewertung anhand neuer wissenschaftlicher Standards überdauern können sollte. Seit den späten 1960er Jahren verlangt die FDA, dass rezeptfreie Medikamente formale Standards für Sicherheit und Wirksamkeit erfüllen, aber seit ihrer ersten Marktbereinigung von Medikamenten, die diese Kriterien in den frühen 1970er Jahren nicht erfüllten, wurden solche Zulassungen wirklich nur noch wegen Sicherheitsbedenken in Frage gestellt. „In 50 Jahren kann ich mich nicht erinnern, dass ein Medikament wegen mangelnder Wirksamkeit vom Markt genommen wurde“, sagt Leslie Hendeles, emeritierter Professor am College of Pharmacy der University of Florida und FDA-Berater. Mit anderen Worten: Wenn es nicht kaputt ist, hat die FDA in der Regel nicht die Kapazität, es zu reparieren. Die Geschichte von Phenylephrin ist also nicht nur ein Beispiel für die Fehler der Vergangenheit der Behörde, sondern könnte nach Hendeles der „Prototyp“ einer neuen Bemühung sein, diese in jedem Gang aufzuräumen.

Obwohl es heute beliebt ist, wurde Phenylephrin durch eine Art Ausschlussverfahren zum wichtigsten rezeptfreien abschwellenden Nasenmittel. Das Gremium von 1976, das ihm nach der Aktualisierung der FDA-Standards die weitere Vermarktung erlaubte, genehmigte auch zwei andere abschwellende Mittel: Pseudoephedrin und Phenylpropanolamin. Die Studien, die der Zulassung von Phenylephrin zugrunde lagen, waren nach heutigen Maßstäben fragwürdig; Hendeles sagt, dass die Ergebnisse von statistischen Anomalien durchsetzt sind und dass „einige sogar gefälschte Daten enthielten“.

Damals war Phenylephrin das am wenigsten verbreitete der drei Mittel. Um die Jahrtausendwende begannen jedoch große Studien, einen Zusammenhang zwischen Phenylpropanolamin und tödlichen Hirnblutungen nachzuweisen, und so nahm der Markt für Phenylephrin und Pseudoephedrin zu.

Die meisten Hersteller, die Phenylpropanolamin verwendeten, wechselten um 2000 zu Pseudoephedrin, so Hendeles – die damals beliebtesten Allergiemedikamente, darunter das Marktführer Claritin D, enthielten alle Pseudoephedrin zusammen mit den üblichen Antihistaminika, die allergische Symptome bekämpfen, die vom Immunsystem ausgelöst werden, wie Juckreiz und Schwellungen. Aber Pseudoephedrin war damals auch die am leichtesten zu beschaffende Form eines potenziellen Schlüsselbestandteils zur Herstellung von Crystal Meth, und mit der Verabschiedung des Combat Methamphetamine Epidemic Act von 2005 konnte kein Medikament, das es enthielt, mehr in den Regalen verkauft werden; man brauchte kein Rezept, aber es war nur noch über Apotheker und alle Verkäufe wurden erfasst. „Die Unternehmen wollten die Einnahmen aus dem Verkauf vor dem Tresen nicht verlieren“, sagt Hendeles, „und Phenylephrin konnte in Lebensmittelgeschäften, Tankstellen, Flughäfen, auf Kreuzfahrtschiffen – überall gekauft werden.“ Reformulierungen und neue Optionen mit Phenylephrin verbreiteten sich. Heute gibt es 261 rezeptfreie Produkte mit dem Wirkstoff.

Aber nicht alle Hersteller wechselten. Schering-Plough (inzwischen von Merck übernommen), der Hersteller von Claritin D, zögerte, so Hendeles. „Sie waren wirksam und wollten den Wechsel nicht vornehmen, es sei denn, er würde ihnen die gleiche Wirksamkeit geben“, sagt er. Intern führte das Unternehmen einige der ersten Studien zu Phenylephrin seit den 1970er Jahren durch, und tatsächlich zeigten sie, dass die letzte rezeptfreie Option unwirksam war. Also entschieden sie sich, Claritin D weiterhin mit Pseudoephedrin herzustellen, obwohl das bedeutete, dass das Medikament nur noch hinter dem Tresen erhältlich sein würde. Die Hersteller von Zyrtec und Allegra folgten mit ihren Pseudoephedrin-Produkten.

Etwa zur gleichen Zeit, 2007, stellte Hendeles‘ Kollege Randy Hatton von der University of Florida eine Anfrage nach öffentlichen Unterlagen, durch die er Zugang zu den Dutzenden ursprünglichen Studien zu Phenylephrin erhielt, die die FDA Jahrzehnte zuvor zunächst untersucht hatte. Zusammen kamen die beiden Forscher zu dem Schluss, dass die Beweise zeigten, dass orales Phenylephrin in der zugelassenen Dosis nicht besser als ein Placebo war, und reichten sofort eine Petition eines Bürgers ein, in der die FDA aufgefordert wurde, von den Pharmaunternehmen zu verlangen, dass sie Dosen testen, die höher sind als die maximal zugelassene Dosis von 10 mg Phenylephrin. Als Reaktion darauf berief die Behörde den Non-Prescription Drug Advisory Committee (NDAC) ein, um die Ergebnisse von Schering-Plough und die Bedenken von Hendeles und Hatton zu behandeln.

Angesichts widersprüchlicher Präsentationen und Interpretationen der Forschung durch die Antragsteller, Hersteller und den Verband der Consumer Healthcare Products Association, der die Branche vertritt, stimmte der NDAC letztendlich mit „ja“ für eine Resolution, dass die Beweislage für Phenylephrin „auf Wirksamkeit hindeutet“.

Hendeles war damals nicht einverstanden und behauptet heute, dass das Treffen alles andere als gründlich und fair war. „Der Leiter des [NDAC] sagte, dass das ideale Ergebnis dieses Treffens wäre, wenn das Komitee sagen würde, dass es wirksam ist und keine zusätzlichen Studien benötigt“, sagt er. „Er sagte: ‚So müssen wir die Monographie nicht ändern'“ – ein Verweis, so Hendeles, auf das etablierte Regelblatt für eine Arzneimittelgruppe. Laut Hendeles konnte eine chronisch unterbesetzte und unterfinanzierte FDA dem Thema damals einfach nicht die nötige Aufmerksamkeit schenken.

In der eigenen Schilderung der FDA der Sitzungen von 2007 deutet die Behörde an, dass einige anwesende Berater wahrscheinlich davon beeinflusst wurden, dass Studien tatsächlich gezeigt haben, dass Phenylephrin ein wirksames abschwellendes Nasenmittel sein kann. Natürlich hängt die Art und Weise, wie der Körper ein Medikament verstoffwechselt, von der Verabreichungsmethode ab, was aber die Spezifizierung der Anwendung sicherlich verwirrend machen kann.

Im Anschluss an diese Sitzungen forderte die FDA die Unternehmen, die orales Phenylephrin herstellen, auch auf, Versionen ihres Medikaments mit höheren Dosierungen zu testen, wie Hendeles beantragt hatte. Aber zwei umfangreiche Studien von Merck ergaben, dass sogar 40 mg Phenylephrin – ein enormes Vierfaches der höchsten Dosis in Claritin-Tabletten in Apotheken – nicht wirksamer war als ein Placebo. „Als wir 2015 die Ergebnisse dieser Dosisfindungsstudie sahen, reichten Dr. Hatton und ich eine weitere Petition ein“, sagt Hendeles. „Diesmal forderten wir darin tatsächlich, das Medikament vom Markt zu nehmen.“

Obwohl es noch ein weiteres halbes Jahrzehnt dauerte, führte diese zweite Petition und ihre Unterstützung durch Gruppen wie die American College of Allergy, Asthma and Immunology schließlich dazu, dass die FDA den jüngsten NDAC einberief, der am 12. September abstimmte. Dieses Mal stimmten alle 16 stimmberechtigten Mitglieder dafür, dass orales Phenylephrin bei der empfohlenen Dosierung unwirksam ist.